Dysfonction endothéliale & Communication cellulaire

 

 

Notre équipe de recherche a identifié plusieurs altérations fonctionnelles majeures dans l'endothélium vasculaire pulmonaire, notamment :

Altérations fonctionnelles dans l'endothélium vasculaire pulmonaire :
  • Phénotype pro-prolifératif et résistant à l'apoptose
  • Phénotype pro-inflammatoire, libération excessive de cytokines et de chimiokines
  • Augmentation de l'expression de molécules d'adhésion (ICAM-1, VCAM-1, E-sélectine)
  • Phénotype pro-prolifératif et résistant à l'apoptose aberrant
  • Production et sécrétion excessive de facteurs de croissance et de ligands de TGF-β
  • Altérations des voies de signalisation BMP-9-BMPR-II-Smad1/5/8 et TGF-β-Activin-Smad2/3
Mécanismes témoignant d’altérations des communications cellules-cellules :
  • Augmentation de la couverture péricytaire des artères pulmonaires
  • Dysimmunité dépendante de la signalisation de la leptine
  • Surabondance des voies dépendantes des activines
HTAP associée à des médicaments :
  • Dasatinib induit une dysfonction endothéliale par une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS)
  • L'inhibition de la c-Abl endogène entraîne une perte d'intégrité génomique des cellules et compromet la voie de signalisation BMPR-II/Smad1/5/8
Innovation thérapeutique :
  • 5 biomarqueurs pronostiques pour l'HTAP : ß-NGF, CXCL9, TRAIL, activine A et FSTL3
  • Études précliniques soutenant les effets bénéfiques de médicaments innovants :
    • Inhibiteurs de CXCL12/SDF-1
    • Molécule anti-minéralocorticoïde Finerenone
    • Pirfénidone
    • Anti-facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF)
    • Inhibiteur de la tryptophane hydroxylase (TPH)-1

 

Sélection de 10 publications :

  1. Cytokines as Prognostic Biomarkers in Pulmonary Arterial Hypertension. Boucly A, Tu L, Guignabert C, Rhodes C, De Groote P, Prévot G, Bergot E, Bourdin A, Beurnier A, Roche A, Jevnikar M, Jaïs X, Montani D, Wilkins MR, Humbert M, Sitbon O, Savale L. Eur Respir J. 2022
  1. Mineralocorticoid Receptor Antagonism by Finerenone Attenuates Established Pulmonary Hypertension in Rats. Tu L, Thuillet R, Perrot J, Ottaviani M, Ponsardin E, Kolkhof P, Humbert M, Viengchareun S, Lombès M, Guignabert C. Hypertension. 2022
  1. Loss of cAbl Tyrosine Kinase in Pulmonary Arterial Hypertension Causes Dysfunction of Vascular Endothelial Cells. Le Vely B, Phan C, Berrebeh N, Thuillet R, Ottaviani M, Chelgham MK, Chaumais MC, Amazit L, Humbert M, Huertas A, Guignabert C, Tu L. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022
  1. Different cardiovascular and pulmonary phenotypes for single- and double-knock-out mice deficient in BMP9 and BMP10. Bouvard C, Tu L, Rossi M, Desroches-Castan A, Berrebeh N, Helfer E, Roelants C, Liu H, Ouarné M, Chaumontel N, Mallet C, Battail C, Bikfalvi A, Humbert M, Savale L, Daubon T, Perret P, Tillet E, Guignabert C*, Bailly S*. Cardiovasc Res. 2022
  1. Additive protective effects of sacubitril/valsartan and bosentan on vascular remodelling in experimental pulmonary hypertension. Chaumais MC, Djessas MRA, Thuillet R, Cumont A, Tu L, Hebert G, Gaignard P, Huertas A, Savale L, Humbert M, Guignabert C. Cardiovasc Res. 2021
  1. Serum and pulmonary uric acid in pulmonary arterial hypertension. Savale L, Akagi S, Tu L, Cumont A, Thuillet R, Phan C, Le Vely B, Berrebeh N, Huertas A, Jaïs X, Cottin V, Chaouat A, Tromeur C, Boucly A, Jutant EM, Mercier O, Fadel E, Montani D, Sitbon O, Humbert M, Tamura Y, Guignabert C. Eur Respir J. 2021
  1. Lineage Tracing Reveals the Dynamic Contribution of Pericytes to the Blood Vessel Remodeling in Pulmonary Hypertension. Bordenave J, Tu L, Berrebeh N, Thuillet R, Cumont A, Le Vely B, Fadel E, Nadaud S, Savale L, Humbert M, Huertas A, Guignabert C. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 
  1. Selective BMP-9 Inhibition Partially Protects Against Experimental Pulmonary Hypertension. Tu L, Castan A, Mallet C, Guyon L, Cumont A, Phan C, Robert F, Thuillet R, Bordenave J, Sekine A, Huertas A, Ritvos O, Savale L, Feige JJ, Humbert M, Bailly S, Guignabert C. Circ Res. 2019 

  1. Ectopic upregulation of membrane-bound IL6R drives vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension. Tamura Y, Phan C, Tu L, Le Hiress M, Thuillet R, Jutant EM, Fadel E, Savale L, Huertas A, Humbert M, Guignabert C. J Clin Invest. 2018 

  1. Dasatinib induces lung vascular toxicity and predisposes to PAH. Guignabert C, Phan C, Seferian A, Huertas A, Tu L, Thuillet R, Sattler C, Le Hiress M, Tamura Y, Jutant EM, Chaumais MC, Bouchet S, Manéglier B, Molimard M, Rousselot P, Sitbon O, Simonneau G, Montani D, Humbert M. J Clin Invest. 2016

Dysfonction endothéliale & Communication cellulaire

Anciens membres :
 
    Dr. Nihel Berrebeh, PharmD, PhD
                                  Doctorante (2019-2022), Post Doctorante (2023)
Nihel Berrebeh est Docteur en Pharmacie et a été diplômée d’une thèse de Sciences de l’Université Paris-Saclay qu'elle a réalisée sous la direction des Dr Ly TU et Christophe Guignabert. Elle a ensuite effectué un post-doctorat au sein de l’équipe afin d’approfondir les recherches sur le rôle de l’axe BMP9/ALK1/BMPR-II dans la dysfonction endothéliale associée à l’hypertension pulmonaire (HTAP) et à l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (CTEPH). Elle a principalement étudié l’impact de la modulation de cet axe sur le potentiel angiogénique des cellules endothéliales microvasculaires pulmonaires ainsi que sur l’intégrité et le remodelage vasculaire pulmonaire.
    Mustapha Chelgham

                                    Ingénieur d'étude (2020-2023)

Mustapha Chelgham a rejoint l'Équipe du Dr Guignabert en juillet 2020 en tant qu’ingénieur d’étude. Il est diplômé d’un Master 2 en Biologie Santé de l’université d’Angers, spécialisé en Physiopathologie et Pharmacologie Vasculaire. Mustapha a participé aux différents projets du groupe dans la compréhension du rôle de la dysfonction endothéliale dans l’hypertension artérielle pulmonaire. En particulier, il a effectué différentes analyses de biologie et biochimie et a participé aux études fonctionnelles in vitro.

   Aye Myat Nyein

                                  Master 2 (2023)

Aye Myat Nyein a effectué son stage de Master 2 « Développement du médicament et des produits de santé » de l’Université Paris-Saclay dans l'équipe du Dr Christophe GUIGNABERT, sous la direction du Dr Fabien ROBERT et du Dr Ly TU. Aye a contribué à un projet de recherche portant sur l’identification de nouvelles voies moléculaires impliquées dans le développement du syndrome hépatopulmonaire (SHP), une complication vasculaire pulmonaire de l'hypertension portale avec ou sans cirrhose associée. Dans ce cadre, Aye a effectué des analyses transcriptomiques de poumons avec SHP induit par ligature des voies biliaires et ligature partielle de la veine porte.

   Dr. Athénaïs Boucly, MD, PhD

                                  Post-doctorante

Athénaïs Boucly est pneumologue au sein du centre de référence de l’hypertension pulmonaire à Bicêtre et diplômée d'une thèse de Sciences de l'Université Paris-Saclay. Athénaïs a rejoint l'équipe en 2021 pour effectuer son post-doctorat afin d'identifier de nouveaux biomarqueurs pronostiques dans l’HTAP. Elle s'est également impliquée dans le RHU Destination 2024.

   Dr. Marie-Caroline Certain, MD

                                  Pneumologue, Master 2 (2021)

Marie-Caroline Certain, pneumologue, a rejoint l’équipe du Dr Christophe Guignabert en 2021 pour réaliser son stage de Master 2 « Biologie, Physiologie, Pathologies de la Respiration et du Sommeil » (B2PRS). Elle a bénéficié d’une « Année Recherche » et a étudié le rôle du BMP9 dans la physiopathologie du syndrome hépatopulmonaire sous la co-direction du Dr Laurent Savale et du Dr Christophe Guignabert.

    Dr. Etienne-Marie Jutant, MD, PhD

                                   Doctorant (2019-2021)

Etienne-Marie, pneumologue diplômé d’un Master en pharmacologie de l’Université Paris-Saclay, a effectué sa thèse sous la direction du Dr Alice Huertas grâce à l’obtention d’un poste d’accueil INSERM. Il a étudié le rôle de l’inflammation dans la pathophysiologie de l’HTAP en s’intéressant particulièrement au rôle des récepteurs cytokiniques de type 1 et à leur régulation.

    Benjamin Le Vely

                                   Ingénieur d'étude (2018-2021)

Benjamin a rejoint le groupe du Dr Guignabert de septembre 2018 à août 2021 en tant qu’ingénieur d’étude. Benjamin a participé aux différents projets de l’équipe et a été plus particulièrement impliqué dans la compréhension du rôle joué par cAbl dans l'intégrité génomique.

                                    Chargé de Recherche (CR1) INSERM (2010-2021)
 
Le Dr. Huertas a rejoint l'unité de recherche du Pr. Marc Humbert et obtenu son doctorat de Sciences en étudiant la dérégulation du système immunitaire et le développement de mécanismes autoimmuns dans l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Parmi ses travaux, Alice a pu mettre  en évidence que les lymphocytes T régulateurs de patients HTAP présentaient des anomalies fonctionnelles leptine-dépendantes. Alice a étudié l'interaction entre la dysfonction endothéliale et le remodelage vasculaire pulmonaire dans l’HTAP, en s’intéressant plus particulièrement à la contribution de la voie de signalisation leptinergique au sein de la paroi vasculaire pulmonaire.

     Aboudrahamane Bate

                                    Master (2021)

Aboudrahamane a rejoint le groupe de Dr. Christophe Guignabert pour effectuer son stage de Master 2 en Biologie Santé, spécialité Biothérapies Tissulaire Cellulaire et Génique de l’Université d’Evry Paris Saclay. Sous l'encadrement du Dr Ly Tu et de Raphaël Thuillet, Aboudrahamane s'est focalisé sur les anomalies touchant les cellules endothéliales dans l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC).

 

     Dr. Mohamed Reda Amar Djessas, MD

                            Master (2020)

Mohamed Reda Amar Djessas, titulaire d’un doctorat de Médecine, a rejoint l’équipe du Dr Christophe Guignabert en 2019 pour effectuer son Master de recherche. Sous la co-direction du Dr Marie-Camille Chaumais et du Dr Christophe Guignabert, il a étudié les conséquences d’une déficience en BMP9 dans la susceptibilité à développer des hypertensions pulmonaires (HTP) expérimentales chez le rat.

 

     Dr. Jennifer Bordenave, PhD
                              Thèse (2015-19)
 
Jennifer Bordenave, diplômée d'un Master en « Physiologie, Métabolisme et Physiopathologies humaines » de l'Université Pierre et Marie-Curie, a réalisé sa thèse avec le Dr Christophe Guignabert (allocation doctorale du Fondation pour la Recherche Médicale - " Thèse en pneumologie "). Ses travaux ont eu pour but d'identifier les mécanismes à l'origine de l'augmentation de la couverture péricytaire des artères pulmonaires remodelées dans l'HTAP humaine et expérimentale. Pour cela, Jennifer a étudié et comparé le transcriptome et le phénotype cellulaire des péricytes pulmonaires de sujets sains et de patients HTAP.
CarolePhan    Dr. Carole Phan, PhD

                               Thèse (2014-18) 

Poste actuel : Ingénieur de Recherche à l'Institut Pasteur

Carole Phan, diplômée d'un master en « Signalisation et systèmes intégrés en Biologie » de l'EPHE-Sorbonne, a réalisé sa thèse avec le Dr Christophe Guignabert en 2018 (allocation doctorale du Fonds de Dotation "Recherche en Santé Respiratoire" - Fondation du Souffle). Ses travaux ont permis de préciser les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels le Dasatinib prédispose à l'hypertension pulmonaire et au développement d'épanchement pleural. De plus, son travail a permis de mieux comprendre l'impact des médicaments susceptibles d'induire une hypertension pulmonaire sur la perturbation des fonctions de l'endothélium pulmonaire.
Paul-Benoît POBLE, MD

 

Etudiant Master 2 (Novembre 2016 à Novembre 2017)

Paul-Benoît POBLE est interne en pneumologie. Il a effectué en 2010  un Master 1 de Biologie cellulaire et moléculaire à l’Université de Saint-Etienne. Il a réalisé un Master 2 (Biologie, Physiologie, Pharmacologie de la Respiration et du Sommeil) et effectué son stage sous la direction du Dr Christophe Guignabert. Il a été lauréat d’une bourse du Fonds de Dotation "Recherche en Santé Respiratoire" (FRSR) et de la Fondation du Souffle (FdS) pour mener ses recherches concernant la contribution de BMPRII et de sa voie de signalisation dans le remodelage des veines pulmonaires associé à l’HTAP.

 

Dr Ayumi Sekine, MD, PhD
     Chercheur post-Doctorante (2016-18)

Poste actuel : Post-doctorante à l'Université de Chiba, Japan.

Dr. Ayumi Sekine a rejoint le groupe du Dr. Christophe Guignabert en Septembre 2016. Elle est diplômée de l'École de Médecine des Femmes de Tokyo au Japon en 2006. Après avoir terminé sa spécialisation en Pneumologie en 2009 à l'hôpital Saiseikai de Tokyo, elle a travaillé au Département de Pneumologie de l'Université de Chiba de 2010 à 2016. Ayumi Sekine a obtenu son doctorat de l'Université de Chiba en se concentrant sur la morphologie et les mécanismes des cellules progénitrices résidantes dans les tissus de la circulation pulmonaire, sous la supervision de Pr. Koichiro Tatsumi (Département de Pneumologie) et Pr. Nobuhiro Tanabe (directeur de la faculté des avancées thérapeutiques pour l'HTAP). En 2015, le Dr Sekine a été nommé professeur adjoint à la faculté des avancées thérapeutiques pour l'HTAP. En 2017, Ayumi bénéficia d'une bourse de recherche de la Fondation commémorative Uehara.

 

    Dr Satoshi Akagi, MD, PhD

                                   Chercheur post-Doctorant (Décembre 2016 à Mai 2017)

Poste actuel : Associate Professor, Osaka, Japan.

Dr. Satoshi Akagi a rejoint l'équipe du Dr Guignabert en 2017 pour effectuer un post-doctorat focalisé sur le métabolisme de l'acide urique dans l’hypertension pulmonaire. Après des études de médecine réalisées à l’Université de Yamaguchi (Yamaguchi University) au Japon (2000), le Dr. Satoshi Akagi s’est spécialisé en Cardiologie à Okayama Medical Center, Japon. Entre 2006 et 2016, il a travaillé au sein du Département de Médecine Cardiovasculaire à Okayama University Hospital, Japon. En 2013, Satoshi a obtenu son doctorat de Sciences à l’Université de Yamaguchi sous la direction des Prof. Tohru Ohe (Okayama University) et Prof. Hiromi Matsubara (Department director of Okayama Medical Center). Au cours de sa thèse, Satoshi s’est intéressé à l’utilisation des trithérapies dans la prise en charge de l’HTAP. A la suite de ce travail, Satoshi a pu obtenir un poste de Maître de conférence au sein de l’Université d’Okayama et a été lauréat d'une bourse japonaise de la Fondation « Banyu Life Science » en 2015.

Noé Bagur

Etudiant pharmacie (2017)

Etudiant en 5ème année de pharmacie, Noé a effectué un stage de recherche de 2 mois, sous le co-encadrement de Marie-Camille Chaumais et Christophe Guignabert, sur les inhibiteurs des protéines tyrosine kinases et de leurs impacts sur les fonctions des cellules endothéliales pulmonaires.

 

 MariaRosaGhigna     Maria-Rosa Ghigna, MD, PhD
                                Doctorante (2013-16) / Médecin anatomopathologiste à l'Hôpital Marie Lannelongue (2012-2016)
 

Poste actuel : Médecin anatomopathologiste à l'Hôpital Marie Lannelongue.

Maria-Rosa Ghigna est médecin anatomopathologiste au Centre Chirurgical Marie Lannelongue et a mené un doctorat de Sciences sous la direction des Drs Christophe Guignabert et Peter Dorfmüller. Ses travaux de thèse ont visé à déterminer comment des mutations dans le gène Bone Morphogenetic Protein Receptor type 2 (BMPR2) affectent la structure et la fonction du lit artériel pulmonaire et la biologie des cellules endothéliales pulmonaires dans l'HTAP. Pour cela, Maria-Rosa Ghigna a effectué une analyse comparative des différents types de lésions vasculaires pulmonaires de sujets porteurs ou non d'une mutation BMPR2 au moment de la transplantation pulmonaire. En se basant sur ces observations histologiques, Maria-Rosa a exploré également les liens entre la voie BMP et VEGF dans ces remodelages vasculaires pulmonaires.
MoraneleHiress     Dr Morane Le Hiress, PhD
                                Thèse - Chercheur post-Doctorante (2012-2016)

Poste actuel : Post-doctorante chez Sanofi-Aventis, Chilly Mazarin, France.

Morane Le Hiress a soutenu avec succès sa thèse en Septembre 2015 sous la direction du Dr. Guignabert et publié le rôle clef joué par la cytokine pro-inflammatoire macrophage migration inhibitory factor (MIF) et son récepteur endothélial CD74 dans le phénotype pro-inflammatoire de l'endothelium pulmonaire dysfonctionnel HTAP. Morane poursuit ses travaux sur le lien entre "Inflammation" et "Dysfonction endothéliale pulmonaire" dans l'Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP). Morane s'est également intéressée au rôle intracellulaire de MIF dans le maintien du phénotype hyperprolifératif et résistant à l'apoptose des cellules endothéliales pulmonaires (CE-P) dans l'HTAP idiopathique.
YuichiTamura  Dr Yuichi Tamura, MD, PhD
                          Chercheur post-Doctorant (2014-16)
Poste actuel : Director of Pulmonary Hypertension Center Associate Professor at the International University of Health and Welfare Mita Hospital, Tokyo, Japan.
 
Après des études de médecine à Keio University School of Medicine à Tokyo - Japon (2004), le Dr Yuichi Tamura s'est spécialisé en Cardiologie en étudiant la régénération cardiaque et l'hypertension pulmonaire (HP) sous la direction du Prof. Keiichi Fukuda (Keio University, Tokyo) et du Prof. Toru Satoh (Kyorin University, Tokyo) (thèse de spécialisation en 2006). A la suite de cette spécialisation, il a été en charge du registre japonais de l'HP.
De Juin 2014 à Mars 2016, il a été lauréat d'une bourse ERS/EU RESPIRE Marie Curie pour effectuer son séjour post-doctoral au sein de notre unité de recherche. Sous l'encadrement du Dr Christophe Guignabert et du Pr Marc Humbert, Yuichi a mené un projet de recherche visant à mieux comprendre les désordres immunitaires associés à l'HTAP, en se focalisant tout particulièrement aux rôles des deux voies de signalisation activées par l'interleukine (IL)-6 (voie cis et voie trans) dans le développement et la progression de l'HTAP. De plus, Dr Tamura a participé à la recherche clinique développée par le Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Service de Pneumologie, Hôpital Bicêtre.
 
  Dr Michiel De Raaf, PhD
                            Chercheur post-Doctorant (2015)
 
Michiel Alexander De Raaf, B.A.Sc. M.Sc., est un expert en analyse de données télémétriques. En 2011, il a débuté son doctorat portant sur la caractérisation de différents traitements dans des modèles expérimentaux d’étude de l’HTAP à VU University medical center (Amsterdam, Pays-Bas). En 2015, il a rejoint le groupe du Dr. Christophe Guignabert avec le soutien d’une bourse long term fellowship de l’European Respiratory Society (ERS). Ses travaux ont visé à préciser le rôle de la voie VEGF dans la mise en place et le maintien de la dysfonction endothéliale dans l’HTAP.
EtienneMarieJutan  Etienne-Marie JUTANT, MD
                          Etudiant Master 2 (Novembre 2014 à Novembre 2015)
NicolasRicard    Dr Nicolas Ricard, PhD
                             Chercheur post-doctorant (Janvier 2012 à Février 2014)
Poste actuel : Chercheur INSERM (INSERM UMR1292)
 
Nicolas Ricard a obtenu un diplôme d'ingénieur Biochimie et Biotechnologie à l'INSA de Lyon en 2007. Il a ensuite réalisé sa thèse de science dans l'unité du Dr. J.-J. Feige (INSERM UMR_S 1036) à Grenoble, sous la direction du Dr. S. Bailly, sur ALK1 et BMP9 dans le remodelage vasculaire, et a ainsi obtenu le grade de Docteur de l'Université de Grenoble en 2011. Il a ensuite rejoint notre groupe en 2012 pour étudier les effets de la dysfonction endothéliale pulmonaire sur les péricytes et la couverture péricytaire des artères pulmonaires remodelées dans l'HTAP humaine et expérimentale.
Dr Caroline Sattler, MD
Etudiante Master 2 (2012-2013)
 
En 2012, Caroline Sattler a effectué son stage de Master 2 sous la direction du Dr Christophe Guignabert et a mené des travaux qui ont visé à examiner les effets de l'interféron sur la dysfonction endothéliale et le remodelage structurel et fonctionel du lit vasculaire pulmonaire. 
AndreiSeferian    Dr Andrei Seferian, MD
                             Etudiant Master 2 (2011-12) -
Poste actuel : Praticien hospitalier, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France
 
En 2011, Andrei Seferian a effectué son stage de Master 2 sous la direction des Dr Christophe Guignabert et David Montani. Ses travaux de Master ont visé à examiner les effets du dasatinib et de l'imatinib dans la dysfonction endothéliale et le remodelage vasculaire pulmonaire et son rôle dans l'augmentation de la susceptibilité au développement de l'HTAP.
 FrancesdeMan    Dr Frances Handoko - de Man, PhD
                            Chercheur post-doctorante (2010-2011)
Poste actuel : Assistant professor at VU University Medical Center, Department of Pulmonary Medicine, Amsterdam, The Netherlands.
 
Dr. Frances Handoko-de Man est titulaire d'une thèse de l'université VU University Medical Center (Amsterdam, Pays-Bas) consacrée à l'étude de "Exercise training, beta-blocker treatment and muscle function in Pulmonary Arterial Hypertension". Elle a été lauréate d'une bourse ERS/EU RESPIRE Marie Curie pour effectuer son séjour post-doctoral au sein de notre unité de recherche. Sous l'encadrement du Dr Christophe Guignabert et du Pr Marc Humbert, Frances a pu préciser le rôle pathogénique du système rénine-angiotensine-aldosterone (RAAS) dans l'HTAP humaine et expérimentale et notamment son rôle dans la communication altérée entre 'cellule endothéliale' et 'cellule musculaire lisse'.

Tasnim Rahmani - Etudiant Licence professionnelle Bio-industries et Biotechnologies (2023)

Maxime Surbier - Master 1&2 (2022-2023)

Mathieu Laidin - Etudiant BTS (2020)

Amélie Cumont - Assistant Ingénieur (2017-2019)

Audrey Baron - Etudiante Master 2 (2019)

Vinvent Ouaza De Paul - Etudiant BTS (2019)

Maryama Cisse - Etudiante BTS (2019)

Safaa Nemlaghi - Etudiante Master 2 (2018)

Timothée Quatremare - Ingénieur d'étude (2017-2018)

Kévin Bertrand - Etudiant Master 1 (2017-2018)

Yannaëlle Rousseau - Etudiante Sup'Biotech 3ème année (2016-2017)

Lorna Leleu -  Etudiante BTS (2015-2016)

Kévin Ganier - Etudiant Sup'Biotech (2014-2015)
 
Fatima Aboualla - Etudiante BTS (2014-2015)
 
Clément Ripoll - Etudiant Master 1 (2014-2015)
 
Cindy Lobe - Etudiante Master 2 (2013-2014)
 
Marie-Dielle Bilongo - Etudiante BTS (2013-2014)
 
Inès Aniambossou - Etudiante Master 2 (2012-2013) 
 
Krystel Brossar - Etudiante Master 2 (2010-2011)
 
Yannick MBaki - Etudiant Master 2 (2010-2011)

Charlène Joseph - Etudiante BTS (2009-2010)

Dysfonction endothéliale & Communication cellulaire

Membres du groupe :
 
                       Directeur de Recherche (DR1) INSERM / Directeur de l'Equipe 1 / Chef de groupe

Christophe Guignabert a rejoint l'Inserm en 2009 et est maintenant Directeur de Recherche (DR1 ; Professeur), expert en Biologie Moléculaire et Cellulaire associée à la recherche sur l'Hypertension Pulmonaire - Christophe Guignabert est diplômé de l'Université Paris-Est Créteil (UPEC) en France avec un doctorat en Biologie Cellulaire et Recherche Cardiovasculaire. Ses recherches portent sur les mécanismes moléculaires et cellulaires à l'origine du processus de remodelage vasculaire dans l'hypertension artérielle pulmonaire afin d'identifier et de valider de nouvelles cibles thérapeutiques. En particulier, ses recherches portent sur la façon dont le dysfonctionnement de la superfamille BMP/TGF-β module l'hétérogénéité phénotypique de l'endothélium pulmonaire et sur la façon dont les cellules endothéliales pulmonaires interagissent avec leur environnement.

     Pr. Laurent Savale, MD, PhD, HDR

                                   Professeur d'Université - Praticien Hospitalier (PU-PH)

En 2017-2018, le Dr Laurent Savale a effectué une année de recherche au sein de l'équipe pour étudier le rôle de l'acide urique et du BMP9 dans le remodelage cardiaque et pulmonaire associé à l'hypertension pulmonaire. Tout en maintenant un lien très étroit avec l'équipe du Dr Christophe Guignabert, il a repris ses activités au sein du Service de Réanimation de l'Hôpital de Bicêtre. En 2019, le Dr. Savale a obtenu un contrat Interface INSERM / AP-HP et poursuit ses recherches sur les manifestations pulmonaires associées aux maladies hépatiques.
    Dr. Marie-Camille Chaumais, PharmD, PhD
                                   Pharmacien hospitalo-universitaire (MCU-PH)
Marie-Camille Chaumais, pharmacien, a rejoint l'équipe de recherche du Pr Marc Humbert pour effectuer son doctorat de Sciences sous la direction du Pr. German-Fattal et du Pr. Marc Humbert, avec une soutenance en 2012 sur les thérapies non vasodilatatrices dans l’hypertension pulmonaire. Marie-Camille exerce en tant que pharmacien hospitalo-universitaire (MCU-PH), rattachée à la faculté de pharmacie (département de pharmacie clinique) de l’université Paris-Saclay, et au service de Pharmacie de l’Hôpital Bicêtre. Marie-Camille réalise sa recherche sur la détection précoce des médicaments impliqués dans le développement de l’hypertension pulmonaire et la compréhension de ces mécanismes physiopathologiques, notamment au niveau des cellules endothéliales. Une partie de sa recherche est aussi consacrée à l’optimisation thérapeutique de la prise en charge des patients atteints d’hypertension pulmonaire par l’identification et la réduction des erreurs médicamenteuses au cours de leur parcours de soin ou encore en favorisant l’adhésion thérapeutique.
    Dr. Vanessa Petit, PhD

                                  Maître de Conférences de l’Université Paris-Saclay (MCU)

Vanessa Petit a rejoint l’équipe de Christophe Guignabert en octobre 2023. Titulaire d’un doctorat en Chimie analytique et Biochimie de l’Université Pierre et Marie Curie, Vanessa a été recrutée en tant que Maître de Conférences à la Faculté de Médecine de l’Université Paris-Saclay en 2011. Ces enseignements sont majoritairement en biochimie et anatomie/physiologie pour des étudiants du niveau L1 au M1. Elle a travaillé dans les domaines de l’immunité et de l’inflammation dans différents contextes pathologiques dans l’équipe de Paul-Henri Roméo au CEA de Fontenay-aux-Roses jusqu’en septembre 2023.  

Ses travaux avec l’équipe de Christophe Guignabert se concentrent sur l’identification des désordres inflammatoires et immunitaires impliquées dans les modifications vasculaires observées dans l’HTAP. Plus particulièrement, son projet vise à mieux comprendre si l’inflammation est une cause ou une conséquence des altérations fonctionnelles et structurelles de la circulation pulmonaire dans l’HTAP.

LyTu    Dr. Ly Tu, PhD, HDR

                                   Ingénieur de recherche (IR) Université Paris-Saclay
Ly Tu a rejoint l'équipe de recherche du Pr Marc Humbert en octobre 2009 pour effectuer son doctorat de Sciences sous la direction du Dr. Christophe Guignabert et du Pr. Marc Humbert. Ly a ainsi soutenu avec succès sa thèse en juillet 2012 et publié plusieurs travaux de recherche démontrant les rôles déterminants de deux facteurs clés dans le développement et la progression de l'HTAP : le facteur de croissance FGF2 et la protéine adaptatrice p130cas. Depuis octobre 2013, Ly Tu occupe un poste d'ingénieur de recherche de l'Université Paris-Saclay et est responsable du plateau technique de l'UMR_S 999. Dans ce cadre, il mène également des travaux de recherche dans le groupe du Dr Christophe Guignabert visant à mieux comprendre l'importance de la dysfonction endothéliale et des communications "endothelium / cellules vasculaires pulmonaires (CML et péricytes) / cellules immunes" pour le remodelage vasculaire pulmonaire associé à l'HTAP.
   Raphaël Thuillet
                                   Ingénieur d'étude en techniques biologiques (IECN) INSERM

Raphaël Thuillet a rejoint l'équipe du Dr Guignabert en Mars 2013. Il est diplômé (2012) de l'Université Paris-Diderot avec une Licence Biochimie et Biologie moléculaire spécialité Physiologie. En 2019, Raphaël a été recruté au corps des Ingénieurs d'étude lors de la campagne des concours externes INSERM. Raphaël est impliqué dans l'étude de la dysfonction endothéliale et du remodelage vasculaire pulmonaire associé à l'hypertension artérielle pulmonaire. Plus précisément, il conduit une partie des études précliniques de l'équipe et compare notamment les niveaux d'expression de divers gènes et protéines d'intérêt dans les cellules, tissus pulmonaires et cardiaques, dans le but de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques et d'identifier de nouvelles voies thérapeutiques pour lutter contre l'HTAP.

    Mina Ottaviani

                                   Ingénieur d'étude

Mina Ottaviani a rejoint le groupe du Dr Guignabert en Décembre 2019 après avoir obtenu un BTS Bio-Analyses et Contrôle à l’Ecole Nationale de Chimie, Physique et Biologie (ENCPB) en 2018 et une licence professionnelle Biotechnologies et Bio-Industries à l’Université Paris-Sud en 2019. Mina est en charge de l’entretien des différentes lignées transgéniques de l’équipe et met au point des expérimentations de biologie cellulaire et moléculaire à l’aide de tissus pulmonaires et de cellules vasculaires.

   Corinne Normand

                                  Assistant Ingénieur

Corinne Normand a rejoint l'équipe du Dr. Christophe Guignabert en octobre 2022 en tant qu'assistante ingénieure. Corinne est diplômée d'un BTS Bioanalyses et Contrôles de l'Ecole Supérieure des Techniques de Biologie Appliquée (ESTBA) et d'une Licence Professionnelle en Microbiologie Industrielle et Biotechnologies. Corinne participe aux différents projets de l'équipe et travaille plus particulièrement sur l'Hypertension Pulmonaire Thromboembolique Chronique (HTP-TEC) dans le cadre du projet RHU Destination 2024. Elle met en œuvre un ensemble d’expérimentations faisant appel à des techniques de biochimie, de biologie moléculaire et d'immunohistochimie afin de mieux comprendre le remodelage des petites artères dans l'HTP-TEC.

   Maxime Surbier

                                  Ingénieur d'étude

Maxime Surbier a intégré l'équipe du Dr Guignabert en octobre 2023 en tant qu'ingénieur d'étude. Titulaire d'une Licence en Sciences de la Vie et d'un Master 2 en Biothérapies : Tissue, Cell, Gene de l'Université Paris-Saclay, il met en œuvre des analyses de biologie moléculaire, cellulaire et histologique dans le but d'approfondir la compréhension de la dysfonction endothéliale dans l'hypertension artérielle pulmonaire.

     Dr. Fabien Robert, Pharm D

                                    Doctorant

Fabien Robert a rejoint l’équipe du Dr. Christophe Guignabert en Juillet 2021 pour y effectuer sa thèse de Sciences sous la co-direction du Dr. Ly Tu et du Dr. Laurent Savale. Il est pharmacien diplômé de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et est titulaire d’un Master 2 Biologie des Cellules Souches de Sorbonne Université. Ses travaux de thèse portent sur deux complications vasculaires pulmonaires fréquentes chez des patients atteints de maladies hépatiques : le syndrome hepatopulmonaire et l’hypertension portopulmonaire. Dans le but de comprendre l’évolution vers l’une ou l’autre des pathologies, Fabien étudie différentes voies moléculaires sur des échantillons biologiques de patients sains ou malades, ainsi que sur des modèles in-vivo. Son travail devrait non seulement permettre de corriger les anomalies des voies moléculaires identifiées responsables de ces complications vasculaires pulmonaires, mais aussi d’identifier de nouveaux biomarqueurs pour améliorer le dépistage, le suivi et le traitement de ces patients.

   Feriel Benchenouf

                                 Doctorante

Feriel Benchenouf a rejoint l’équipe « Dysfonction endothéliale & Innovation thérapeutique » en juillet 2021 pour y effectuer sa thèse sous la direction du Dr. Ly Tu et du Dr. Christophe Guignabert. Elle est titulaire d’un Master de Biologie Moléculaire et Cellulaire de Sorbonne Université. Son projet de recherche est centré sur l’identification des mécanismes moléculaires responsables de la dysfonction microvasculaire caractéristique de l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (CTEPH). Plus particulièrement, son projet vise à mieux comprendre l’importance jouée par les modifications des taux d’oxygène et des forces hémodynamiques sur les (dys)fonctions des cellules endothéliales microvasculaires dans la CTEPH et l’HTAP.

   Dr. My Ngoc Ha, PharmD

                                  Doctorante

My Ngoc HA, diplômée d'un doctorat en Pharmacie obtenu au Vietnam, est actuellement doctorante sous la direction conjointe du Dr Guignabert et du Dr Tu. My Ngoc a rejoint l'équipe du Dr Guignabert en octobre 2022 après avoir suivi le programme de master à l'Université Paris-Saclay, spécialité Pharmacologie. Son projet se concentre sur les liens étroits qu'ils existent entre la perte de densité vasculaire, l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (CTEPH). L'objectif de son travail de thèse vise à mieux comprendre la signalisation du VEGF et à préciser comment le développement de ces maladies vasculaires pulmonaires affecte sa signalisation.
   Dr. Alessandra Cuomo

                                  Doctorante

Alessandra Cuomo a rejoint l’équipe « Dysfonction endothéliale et Innovation thérapeutique » en mai 2023 dans le cadre de son programme de doctorat en Italie, sous la direction du Dr Valentina Mercurio. Elle est médecin, spécialisée en médecine interne, diplômée de l’Université Federico II de Naples, en Italie.

Ses travaux avec l’équipe du Dr. Guignabert et du Pr. Savale se concentrent sur la pathophysiologie de l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (CTEPH) et la microvasuloptahie associée. Plus précisément, ses recherches se focalisent sur l’utilité et le rôle potentiel de nouveaux biomarqueurs sériques chez les patients avec CTEPH.

Alessandra a obtenu une bourse de l'Association d'insuffisance cardiaque (HFA) de la Société européenne de cardiologie (ESC) pour soutenir ses recherches en France.

   Thomas Jaffrezic

                                 Master 2

Thomas Jaffrezic effectue son stage de Master 2 « Sciences de la vie axe physiopathologie intégrative » de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes dans l'équipe du Dr. Christophe Guignabert. Sous la direction du Raphaël Thuillet et du Dr. Ly TU, Thomas se focalise sur l’identification d’une dysfonction de voies de signalisation susceptible d’être impliquée dans la microvasculopathie de l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (CTEPH).

Dysfonction endothéliale & Communication cellulaire

Christophe Guignabert

Notre équipe de recherche, labellisée Équipe FRM en 2015 et 2022, se concentre sur l'étude de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et de la dysfonction endothéliale pulmonaire associée. Cette dernière est un mécanisme pathogénique clé qui peut être préjudiciable à la susceptibilité de la maladie et au développement du remodelage vasculaire pulmonaire. Nous sommes convaincus que pour mieux comprendre le rôle de la (dys)fonction endothéliale pulmonaire dans la pathogenèse de l'HTAP, il est nécessaire d'obtenir des informations supplémentaires sur le phénotype altéré des cellules endothéliales pulmonaires (CE), ainsi que sur leur communication avec les cellules vasculaires résidentes et les cellules immunitaires. Cette compréhension permettra d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour aider les patients atteints de cette maladie.

Notre approche de recherche est translationnelle, ce qui signifie que nous visons à traduire les résultats de nos recherches fondamentales en applications cliniques pour prévenir et traiter l'HTAP. Nous avons déjà constaté que les CE pulmonaires subissent plusieurs altérations fonctionnelles majeures, notamment : (1) un passage d'un état quiescent sans capacité d'adhésion à un état activé avec une forte capacité d'adhésion ; (2) un phénotype aberrant pro-prolifératif et résistant à l'apoptose ; (3) un phénotype pro-inflammatoire caractérisé par une libération excessive de cytokines et chimiokines clés (dont de l’IL-1α, IL-6, IL-8, IL-12, CCL-2 et MIF) et une expression accrue de molécules d'adhésion (ICAM-1, VCAM-1 et E-sélectine) ; (4) une production et une sécrétion excessives de facteurs de croissance clés tels que la sérotonine, le PDGF, le FGF-2, la leptine, l'angiotensine-II (AngII) ainsi que de ligands de familles du TGF-β, comme les activines. Nos recherches ont également permis de découvrir que la perte ou l'inhibition sélective de BMP-9 et de BMP-10 ne prédispose pas à l'hypertension pulmonaire expérimentale, mais empêche ou protège partiellement contre cette pathologie. En outre, nous avons identifié que l'exposition à de fortes doses de dasatinib peut provoquer une toxicité vasculaire pulmonaire due à une production exagérée de ROS, augmentant ainsi la susceptibilité au développement de l'HTAP et facilitant l'apparition d'épanchements pleuraux.

Cependant, les mécanismes sous-jacents de l'HTAP demeurent largement méconnus, ce qui souligne la nécessité d'une recherche plus approfondie et intégrée. C'est pourquoi notre équipe de recherche se concentre sur deux axes principaux :

  • L'identification des mécanismes moléculaires impliqués dans les interactions des cellules endothéliales pulmonaires avec leur environnement, en étudiant notamment l'importance des voies de signalisation BMPR-II/Smad1/5/8 et TGF-β/activines/Smad2/3 dans la fonction endothéliale et le remodelage vasculaire pulmonaire.
  • Une analyse approfondie des interactions entre l'endothélium et les péricytes ainsi que les cellules immunitaires.

Nous utilisons une variété d'outils de recherche pour notre étude translationnelle, allant des études fonctionnelles in vitro de CE pulmonaires, de cellules musculaires lisses et de péricytes obtenus à partir de patients HTAP et de sujets témoins, aux études immunohistochimiques in situ sur des spécimens pulmonaires de patients avec HTAP idiopathique et de sujets témoins sans maladie vasculaire pulmonaire, ainsi qu'aux modèles précliniques in vivo pour étudier l'initiation et la progression de l'HTAP.

Notre équipe se consacre à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer la fonction endothéliale pulmonaire altérée dans l'HTAP, en ciblant spécifiquement les mécanismes moléculaires impliqués dans la (dys)fonction endothéliale et le remodelage vasculaire pulmonaire. Nous sommes confiants que ces recherches peuvent aider à identifier de nouveaux traitements pour aider les patients atteints d'HTAP. Cette hypothèse guide notre travail de recherche, qui est soutenu par des financements de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) (projet Equipe FRM), de l'Agence Nationale de la Recherche (ANR) (ANR-16-CE17-0014 'TAMIRAH', ANR franco-allemande DFG 2022 "PHASM », ANR 18-RHUS-0006 DESTINATION 2024), de la Fondation du Souffle et de plusieurs contrats industriels.

Equipe 1 : Dysfonction endothéliale & Innovation thérapeutique
Christophe Guignabert et Marc Humbert
 

Groupe 1 : Dysfonction endothéliale & Communication cellulaire

Christophe Guignabert

 

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