Dysfonction endothéliale & Communication cellulaire

 

 

Notre équipe de recherche a déjà mis en évidence plusieurs altérations fonctionnelles majeures de l'endothélium vasculaire pulmonaire :

Phénotype aberrant lié à des anomalies cellulaires intrinsèques :

  • une transition d'un état de repos à un état activé avec une capacité d'adhésion ;
  • un phénotype aberrant pro-prolifératif et résistant à l'apoptose ;
  • un phénotype pro-inflammatoire caractérisé par une libération excessive de diverses cytokines et chimiokines clés: interleukin (IL) -1α, IL-6, IL-8, IL-12, CCL2, monocyte chemotactic protein (MCP) -1 ;
  • une production et une sécrétion excessives de divers facteurs de croissance clés, dont le facteur-2 de croissance des fibroblastes (FGF-2; FGF basique), l'angiotensine-II (Ang II) et la leptine (Ob) ;
  • un dysfonctionnement de la voie de signalisation BMPR2 / BMP9 endothéliale

Mauvaise communication cellulaire :

  • une couverture péricytaire doublée au niveau des artères pulmonaires, une anomalie qui est une source potentielle de cellules musculaires lisses impliquées dans le remodelage vasculaire pulmonaire ;
  • un rôle important joué par la sécretion de leptine dans la dysimmunité ;
  • une dérégulation de l'expression de certains récepteurs de cytokines de type I des cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire

Hypertension pulmonaire d'origine médicamenteuse :

  • le rôle du dasatinib dans l'induction d'un dysfonctionnement des cellules endothéliales via une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), un phénomène qui peut expliquer en partie l'épanchement pleural lié au dasatinib ainsi que la sensibilité accrue au développement d'une hypertension pulmonaire

 

Innovation thérapeutique :

Notre groupe mène également des études précliniques sur les effets de médicaments thérapeutiques innovants dans des modèles expérimentaux, tels que :

  • CXCL12 / inhibiteurs du facteur dérivé des cellules stromales (SDF) 1
  • pirfénidone
  • anti-macrophage migration inhibitory factor (MIF)
  • inhibiteur de la tryptophane hydroxylase (TPH) 1

 

Sélection de 10 publications

  1. Lineage Tracing Reveals the Dynamic Contribution of Pericytes to the Blood Vessel Remodeling in Pulmonary Hypertension. Bordenave J, Tu L, Berrebeh N, Thuillet R, Cumont A, Le Vely B, Fadel E, Nadaud S, Savale L, Humbert M, Huertas A, Guignabert C. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 
  2. Selective BMP-9 Inhibition Partially Protects Against Experimental Pulmonary Hypertension. Tu L, Castan A, Mallet C, Guyon L, Cumont A, Phan C, Robert F, Thuillet R, Bordenave J, Sekine A, Huertas A, Ritvos O, Savale L, Feige JJ, Humbert M, Bailly S, Guignabert C. Circ Res. 2019 
  3. Therapeutic effect of pirfenidone in the sugen/hypoxia rat model of severe pulmonary hypertension.Poble PB, Phan C, Quatremare T, Bordenave J, Thuillet R, Cumont A, Huertas A, Tu L, Dorfmüller P, Humbert M, Ghigna MR, Savale L, Guignabert C.FASEB J. 2019
  4. Ectopic Expression of the Membrane-bound IL6R Drives the Vascular Remodeling in PAH. Tamura Y, Phan C, Tu L, Le Hiress M, Thuillet R, Jutant EM, Fadel E, Savale L, Huertas A, Humbert M, Guignabert C. J Clin Invest. 2018 
  5. Dasatinib induces lung vascular toxicity and predisposes to PAH. Guignabert C, Phan C, Seferian A, Huertas A, Tu L, Thuillet R, Sattler C, Le Hiress M, Tamura Y, Jutant EM, Chaumais MC, Bouchet S, Manéglier B, Molimard M, Rousselot P, Sitbon O, Simonneau G, Montani D, Humbert M. J Clin Invest. 2016 
  6. Leptin signalling system as a target for pulmonary arterial hypertension therapy. Huertas A, Tu L, Thuillet R, Le Hiress M, Phan C, Ricard N, Nadaud S, Fadel E, Humbert M, Guignabert C. Eur Respir J. 2015
  7. Pro-inflammatory Signature of The Dysfunctional Endothelium In PH: Role of MIF/CD74 complex. Le Hirres M, Tu L, Ricard N, Phan C, Thuillet R, Fadel E, Dorfmuller P, Montani D, De Man F, Humbert M, Huertas A, Guignabert C.Am J Respir Crit Care Med. 2015
  8. Increased pericyte coverage mediated by endothelial-derived FGF-2 and IL-6 is a source of SMC-like cells in PH. Ricard N, Tu L, Le Hiress M, Huertas A, Phan C, Thuillet R, Sattler C, Fadel E, Seferian A, Montani D, Dorfmüller P, Humbert M, Guignabert C.Circulation 2014
  9. Dysregulated renin-angiotensin-aldosterone system contributes to pulmonary arterial hypertension. De Man FS, Tu L, Handoko ML, Rain S, Ruiter G, François C, Schalij I, Dorfmüller P, Simonneau G, Fadel E, Perros F, Boonstra A, Postmus PE, van der Velden J, Vonk-Noordegraaf A, Humbert M, Eddahibi S, Guignabert C.Am J Respir Crit Care Med. 2012
  10. Leptin and regulatory T lymphocytes in idiopathic pulmonary arterial hypertension.Huertas A, Tu L, Gambaryan N, Girerd B, Perros F, Montani D, Fabre D, Fadel E, Eddahibi S, Cohen-Kaminsky S, Guignabert C, HumbertEur Respir J. 2012