Dysfonction endothéliale & Communication cellulaire

 

 

Notre équipe de recherche a identifié plusieurs altérations fonctionnelles majeures dans l'endothélium vasculaire pulmonaire, notamment :

Altérations fonctionnelles dans l'endothélium vasculaire pulmonaire :
  • Phénotype pro-prolifératif et résistant à l'apoptose
  • Phénotype pro-inflammatoire, libération excessive de cytokines et de chimiokines
  • Augmentation de l'expression de molécules d'adhésion (ICAM-1, VCAM-1, E-sélectine)
  • Phénotype pro-prolifératif et résistant à l'apoptose aberrant
  • Production et sécrétion excessive de facteurs de croissance et de ligands de TGF-β
  • Altérations des voies de signalisation BMP-9-BMPR-II-Smad1/5/8 et TGF-β-Activin-Smad2/3
Mécanismes témoignant d’altérations des communications cellules-cellules :
  • Augmentation de la couverture péricytaire des artères pulmonaires
  • Dysimmunité dépendante de la signalisation de la leptine
  • Surabondance des voies dépendantes des activines
HTAP associée à des médicaments :
  • Dasatinib induit une dysfonction endothéliale par une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS)
  • L'inhibition de la c-Abl endogène entraîne une perte d'intégrité génomique des cellules et compromet la voie de signalisation BMPR-II/Smad1/5/8
Innovation thérapeutique :
  • 5 biomarqueurs pronostiques pour l'HTAP : ß-NGF, CXCL9, TRAIL, activine A et FSTL3
  • Études précliniques soutenant les effets bénéfiques de médicaments innovants :
    • Inhibiteurs de CXCL12/SDF-1
    • Molécule anti-minéralocorticoïde Finerenone
    • Pirfénidone
    • Anti-facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF)
    • Inhibiteur de la tryptophane hydroxylase (TPH)-1

 

Sélection de 10 publications :

  1. Cytokines as Prognostic Biomarkers in Pulmonary Arterial Hypertension. Boucly A, Tu L, Guignabert C, Rhodes C, De Groote P, Prévot G, Bergot E, Bourdin A, Beurnier A, Roche A, Jevnikar M, Jaïs X, Montani D, Wilkins MR, Humbert M, Sitbon O, Savale L. Eur Respir J. 2022
  1. Mineralocorticoid Receptor Antagonism by Finerenone Attenuates Established Pulmonary Hypertension in Rats. Tu L, Thuillet R, Perrot J, Ottaviani M, Ponsardin E, Kolkhof P, Humbert M, Viengchareun S, Lombès M, Guignabert C. Hypertension. 2022
  1. Loss of cAbl Tyrosine Kinase in Pulmonary Arterial Hypertension Causes Dysfunction of Vascular Endothelial Cells. Le Vely B, Phan C, Berrebeh N, Thuillet R, Ottaviani M, Chelgham MK, Chaumais MC, Amazit L, Humbert M, Huertas A, Guignabert C, Tu L. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022
  1. Different cardiovascular and pulmonary phenotypes for single- and double-knock-out mice deficient in BMP9 and BMP10. Bouvard C, Tu L, Rossi M, Desroches-Castan A, Berrebeh N, Helfer E, Roelants C, Liu H, Ouarné M, Chaumontel N, Mallet C, Battail C, Bikfalvi A, Humbert M, Savale L, Daubon T, Perret P, Tillet E, Guignabert C*, Bailly S*. Cardiovasc Res. 2022
  1. Additive protective effects of sacubitril/valsartan and bosentan on vascular remodelling in experimental pulmonary hypertension. Chaumais MC, Djessas MRA, Thuillet R, Cumont A, Tu L, Hebert G, Gaignard P, Huertas A, Savale L, Humbert M, Guignabert C. Cardiovasc Res. 2021
  1. Serum and pulmonary uric acid in pulmonary arterial hypertension. Savale L, Akagi S, Tu L, Cumont A, Thuillet R, Phan C, Le Vely B, Berrebeh N, Huertas A, Jaïs X, Cottin V, Chaouat A, Tromeur C, Boucly A, Jutant EM, Mercier O, Fadel E, Montani D, Sitbon O, Humbert M, Tamura Y, Guignabert C. Eur Respir J. 2021
  1. Lineage Tracing Reveals the Dynamic Contribution of Pericytes to the Blood Vessel Remodeling in Pulmonary Hypertension. Bordenave J, Tu L, Berrebeh N, Thuillet R, Cumont A, Le Vely B, Fadel E, Nadaud S, Savale L, Humbert M, Huertas A, Guignabert C. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020 
  1. Selective BMP-9 Inhibition Partially Protects Against Experimental Pulmonary Hypertension. Tu L, Castan A, Mallet C, Guyon L, Cumont A, Phan C, Robert F, Thuillet R, Bordenave J, Sekine A, Huertas A, Ritvos O, Savale L, Feige JJ, Humbert M, Bailly S, Guignabert C. Circ Res. 2019 

  1. Ectopic upregulation of membrane-bound IL6R drives vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension. Tamura Y, Phan C, Tu L, Le Hiress M, Thuillet R, Jutant EM, Fadel E, Savale L, Huertas A, Humbert M, Guignabert C. J Clin Invest. 2018 

  1. Dasatinib induces lung vascular toxicity and predisposes to PAH. Guignabert C, Phan C, Seferian A, Huertas A, Tu L, Thuillet R, Sattler C, Le Hiress M, Tamura Y, Jutant EM, Chaumais MC, Bouchet S, Manéglier B, Molimard M, Rousselot P, Sitbon O, Simonneau G, Montani D, Humbert M. J Clin Invest. 2016