Dysfonction endothéliale & Communication cellulaire

Christophe Guignabert et Alice Huertas

La dysfonction endothéliale pulmonaire associée à l'HTAP est un mécanisme pathogénique central dans le développement et/ou la progression du remodelage vasculaire pulmonaire. Toutefois, une meilleure compréhension du phénotype aberrant des cellules endothéliales (CE) pulmonaires et de leurs communications avec les cellules vasculaires résidentes (cellules musculaires lisses (CML), myofibroblastes et péricytes) et immunitaires est une condition préalable essentielle non seulement à l'étude du rôle de la (dys)fonction endothéliale pulmonaire dans la pathogénèse de la maladie, mais également pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

       Notre groupe a déjà mis en évidence plusieurs manifestations témoignant d'une dysfonction majeure de l'endothélium vasculaire pulmonaire, incluant entre autres : 1) une transition d'un état quiescent (ne présentant pas de capacité d'adhésion) à un état activé et adhésif (Le Hiress et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015) ; 2) un phénotype pro-prolifératif et résistant à l'apoptose (Tu et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011) ; 3) un phénotype pro-inflammatoire caractérisé par une sécrétion de diverses cytokines et chimiokines clefs pour la pathologie : interleukine (IL)-1α, IL-6, IL-8, IL-12, monocyte chemotactic protein (MCP)-1 (Ricard et al. Circulation 2014 ; Le Hiress et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015) ; 4) une production accrue de divers facteurs de croissance comme le fibroblast growth factor-2 (FGF-2) (Tu et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011 ; Tu et al. Am J Respir Crit Care Med. 2012 ; Ricard et al. Circulation 2014), l'angiotensine-II (de Man et al. Am J Respir Crit Care Med. 2012) et la leptine (Huertas et al. Eur Respir J. 2012 ; Huertas, et al. Eur Respir J. 2015 ; Huertas et al. Chest 2016).

       Les éléments à l'origine de cette (dys)fonction endothéliale pulmonaire dans l'HTAP restent encore inconnus et requièrent des études plus approfondies. C'est pourquoi nous poursuivons nos activités de recherche en étudiant comment les CE pulmonaires interagissent avec leur environnement : nous analysons l'importance des interactions CE / péricytes ainsi que des interactions CE / cellules immunes (lymphocytes T régulateurs (Treg) essentiellement) (label « Equipe FRM 2015 », ANR-15-CE14-0020 'PAHVAP' et ANR-17-CE14-0011 'CoVeR'). Deuxièmement, nous déterminons également l'importance de l'activation anormale du récepteur des minéralocorticoïdes dans l'HTAP (projet ANR-16-CE17-0014 'TAMIRAH') et de la voie endothéliale du BMP9/BMP10 (ANR-17-CE14-0006 'B9inPAH'). C’est ainsi qu’au travers de 3 approches différentes de suppression de l’action de BMP9 chez les rongeurs, que nous avons pu démontrer que la perte ou l’inhibition sélective de BMP9 ne prédispose pas, mais empêche ou protège partiellement contre l’HTP expérimentale (Tu et al. Circ Res. 2019). De plus, nous poursuivons nos travaux sur l'étude de la signalisation MIF/CD74, au carrefour de l'inflammation et de la dysfonction endothéliale. Enfin, nous menons des investigations sur les mécanismes iatrogèniques de certaines molécules (projet ANSM «VIGIAPATH»). En particulier, nous avons démontré que l'exposition à de fortes doses de dasatinib peut conduire à une toxicité vasculaire pulmonaire due à la production exagérée de ROS, conduisant ainsi à une augmentation de la susceptibilité au développement de l'HTAP (Guignabert et al. J Clin Invest. 2016).

       Pour répondre à ces questions, notre groupe a développé un ensemble d'outils uniques : des études in vitro sur des cellules isolées (CE pulmonaires, cellules musculaires lisses et péricytes pulmonaires) à partir de prélèvements de patients atteints d'HTAP et de patients contrôles sans maladie vasculaire pulmonaire ; des études immunohistochimiques in situ ; des modèles in vivo d'hypertension pulmonaire expérimentale (monocrotaline, hypoxie chronique et SUGEN 5416/hypoxie chronique).

HYPOTHESE de travail : Une correction du phénotype aberrant de la CE pulmonaire devrait limiter la progression et/ou régresser le remodelage artériel pulmonaire associé à l'hypertension pulmonaire.

Les OBJECTIFS visent donc à :

     (1) Acquérir une meilleure compréhension du rôle joué par les CE pulmonaires dans le remodelage vasculaire

    (2) Etudier les communications intercellulaires entretenues par les CE avec les autres cellules de la paroi vasculaire (cellules musculaires lisses, myofibroblastes et péricytes) et les cellules immunes (Treg)

     (3) Rétablir l'expression/l'activité protéique identifiée, in vitro sur des cellules isolées, et in vivo au travers des modèles expérimentaux d'hypertension pulmonaire.