Groupe 3 : HTAP/MVO prédispositions génétiques et signalisations

Groupe animé par Frederic Perros et David Montani

 

Les mécanismes responsables du développement de l’HTAP restent mystérieux malgré la profusion d’études identifiant, le plus souvent grâce à des approches avec a priori, un grand nombre de pièces d’un puzzle qu’on peine à assembler. A l’inverse, les approches génétiques génome-entier ont permis la découverte sansa priorid’acteurs inattendus, comme la voie de signalisation de BMPR2 et GCN2, mais qui sont hautement pertinents respectivement dans la physiopathologie de l’HTAP et de l’HTAP avec atteinte veineuse pulmonaire prédominante (maladie veino-occlusive - MVO).

 

Actuellement, des mutations et des variations de séquences rares associées au développement de l’HTAP ont été identifiées dans plus d’une quinzaine de gènes (BMPR2, ALK1, BMPR1B, BMP9, CAV1, EIF2AK4, ENG, KCNK3, KCNA5, KLF2, SMAD1, SMAD4, SMAD9, TBX4, NF1, KDR, ATP13A3, AQP1 et SOX17). Cependant, les mutations hétérozygotes dans le gène BMPR2restent la cause principale d’HTAP dans 75% des HTAP familiales et 25% des HTAP sporadiques, alors que les mutations bialléliques de EIF2AK4(codant pour GCN2) ont été identifiées dans 100 % des formes familiales de MVO et environ 10 % des MVO sporadiques suivies dans le réseau français d'HTP.

 

En capitalisant sur une grande cohorte de patients très bien caractérisés, notre centre est très impliqué dans la caractérisation clinique de ces patients rares et dans l’identification de nouveaux facteurs génétiques comme GCN2/EIF2AK4, TBX4,NF1ou KDR. Nous disposons aussi d’une importante cohorte de porteurs « sains » nous permettant d’étudier les mécanismes de pénétrance incomplète de ces mutations.

 

Grâce à une combinaison d’études in vitro sur cellules humaines (cellules vasculaires pulmonaires –cellules endothéliales et musculaires lisses, ou fibroblastes et cellules circulantes –PBMC), d’études in situsur prélèvements pulmonaires HTAP et non HTAP et d’étudesin vivodans des modèles pertinents de prédispositions génétiques que nous avons développés comme des lignées de rats mutants pour Bmpr2ou Gcn2/Eif2ak4, ainsi que dans des modèles plus classiques d’hypertension pulmonaire (Exposition à la monocrotaline, à l’hypoxie chronique etc), nous avons pu montrer que les voies altérées dans les formes héritables d’HTAP, le sont également dans les formes non héritables. Ces modèles transgéniques de prédisposition à l’HTAP sont également l’occasion d’étudier les mécanismes à l’œuvre dans les phases précoces et asymptomatiques du remodelage vasculaire pulmonaire et du remodelage cardiaque.

 

Objectifs

  • Identifier de nouveaux gènes de prédisposition à l’hypertension pulmonaire via un réseau national et international d’équipes dédiées à la génétique de l’HTAP
  • Fournir à la communauté, le phénotype clinique des patients porteurs de mutations et comprendre les facteurs moléculaires et environnementaux responsable de la pénétrance incomplète de ces mutations
  • Comprendre les mécanismes physiopathologiques à l’œuvre dans ces formes héritables d’HTAP et comprendre par analogie les formes non héritables d’HTAP
  • Cibler les voies de signalisations altérées dans les formes héritables et non héritables d’HTAP pour concevoir les thérapies de demain