Dysfonction endothéliale & Communication cellulaire

Christophe Guignabert

Notre équipe de recherche, labellisée Équipe FRM en 2015 et 2022, se concentre sur l'étude de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et de la dysfonction endothéliale pulmonaire associée. Cette dernière est un mécanisme pathogénique clé qui peut être préjudiciable à la susceptibilité de la maladie et au développement du remodelage vasculaire pulmonaire. Nous sommes convaincus que pour mieux comprendre le rôle de la (dys)fonction endothéliale pulmonaire dans la pathogenèse de l'HTAP, il est nécessaire d'obtenir des informations supplémentaires sur le phénotype altéré des cellules endothéliales pulmonaires (CE), ainsi que sur leur communication avec les cellules vasculaires résidentes et les cellules immunitaires. Cette compréhension permettra d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour aider les patients atteints de cette maladie.

Notre approche de recherche est translationnelle, ce qui signifie que nous visons à traduire les résultats de nos recherches fondamentales en applications cliniques pour prévenir et traiter l'HTAP. Nous avons déjà constaté que les CE pulmonaires subissent plusieurs altérations fonctionnelles majeures, notamment : (1) un passage d'un état quiescent sans capacité d'adhésion à un état activé avec une forte capacité d'adhésion ; (2) un phénotype aberrant pro-prolifératif et résistant à l'apoptose ; (3) un phénotype pro-inflammatoire caractérisé par une libération excessive de cytokines et chimiokines clés (dont de l’IL-1α, IL-6, IL-8, IL-12, CCL-2 et MIF) et une expression accrue de molécules d'adhésion (ICAM-1, VCAM-1 et E-sélectine) ; (4) une production et une sécrétion excessives de facteurs de croissance clés tels que la sérotonine, le PDGF, le FGF-2, la leptine, l'angiotensine-II (AngII) ainsi que de ligands de familles du TGF-β, comme les activines. Nos recherches ont également permis de découvrir que la perte ou l'inhibition sélective de BMP-9 et de BMP-10 ne prédispose pas à l'hypertension pulmonaire expérimentale, mais empêche ou protège partiellement contre cette pathologie. En outre, nous avons identifié que l'exposition à de fortes doses de dasatinib peut provoquer une toxicité vasculaire pulmonaire due à une production exagérée de ROS, augmentant ainsi la susceptibilité au développement de l'HTAP et facilitant l'apparition d'épanchements pleuraux.

Cependant, les mécanismes sous-jacents de l'HTAP demeurent largement méconnus, ce qui souligne la nécessité d'une recherche plus approfondie et intégrée. C'est pourquoi notre équipe de recherche se concentre sur deux axes principaux :

• L'identification des mécanismes moléculaires impliqués dans les interactions des cellules endothéliales pulmonaires avec leur environnement, en étudiant notamment l'importance des voies de signalisation BMPR-II/Smad1/5/8 et TGF-β/activines/Smad2/3 dans la fonction endothéliale et le remodelage vasculaire pulmonaire.
• Une analyse approfondie des interactions entre l'endothélium et les péricytes ainsi que les cellules immunitaires.

Nous utilisons une variété d'outils de recherche pour notre étude translationnelle, allant des études fonctionnelles in vitro de CE pulmonaires, de cellules musculaires lisses et de péricytes obtenus à partir de patients HTAP et de sujets témoins, aux études immunohistochimiques in situ sur des spécimens pulmonaires de patients avec HTAP idiopathique et de sujets témoins sans maladie vasculaire pulmonaire, ainsi qu'aux modèles précliniques in vivo pour étudier l'initiation et la progression de l'HTAP.

Notre équipe se consacre à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer la fonction endothéliale pulmonaire altérée dans l'HTAP, en ciblant spécifiquement les mécanismes moléculaires impliqués dans la (dys)fonction endothéliale et le remodelage vasculaire pulmonaire. Nous sommes confiants que ces recherches peuvent aider à identifier de nouveaux traitements pour aider les patients atteints d'HTAP. Cette hypothèse guide notre travail de recherche, qui est soutenu par des financements de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) (projet Equipe FRM), de l'Agence Nationale de la Recherche (ANR) (ANR-16-CE17-0014 'TAMIRAH', ANR franco-allemande DFG 2022 "PHASM », ANR 18-RHUS-0006 DESTINATION 2024), de la Fondation du Souffle et de plusieurs contrats industriels.