Immunopathologie et inflammation dans la physiopathologie de l'HTAP

Sylvia Cohen-Kaminsky, Sébastien Dumas, Audrey Courboulin, Morad Nakhleh,

Marceau Quatredeniers, Maria Vinhas

Notre objectif est de mieux comprendre le rôle de la composante inflammatoire et immunitaire dans le remodelage vasculaire au cours de l'HTAP. Notre recherche combine l'utilisation de modèles expérimentaux in vivo et in vitro et de tissus pulmonaires humains collectés durant les transplantations des patients sévèrement atteints et conservés dans notre banque de tissus, parfaitement phénotypés par le centre de référence de l'HTAP.

L'Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP) se caractérise par une insuffisance cardiaque droite secondaire au remodelage des petits vaisseaux pulmonaires, processus complexe et multifactoriel. Une de nos hypothèses est que l'inflammation joue un rôle déterminant dans l'évolution de la maladie et influence le remodelage vasculaire. Selon cette hypothèse, la réponse inflammatoire à une agression de la paroi des petits vaisseaux pulmonaire participe au - et/ou initie le – remodelage vasculaire. L'inflammation entraînerait l'activation de cellules immunitaires et un dysfonctionnement des cellules endothéliales avec pour conséquence une perturbation du dialogue entre cellules endothéliales et cellules musculaires lisses et la prolifération des cellules musculaires lisses composant la paroi des petites artères pulmonaires.

Comprendre les mécanismes immunopathologiques de l'HTAP pourrait conduire à l'identification de biomarqueurs pour le diagnostique précoce et le suivi des traitements, ainsi qu'à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques de l'HTAP.

Il est aujourd'hui bien connu qu'il existe une relation entre système immunitaire et HTAP. En effet, certains patients atteints de maladies auto-immunes développent une HTAP, ce qui constitue une complication de leur primo-pathologie (sclérodermie systémique, lupus érythémateux disséminé, connectivite mixte, polyarthrite rhumatoïde, myopathies idiopathiques inflammatoires, syndrome de Gougerot Sjögen...). Il a aussi été observé, chez des patients atteints d'HTAP idiopathique, des infiltrations de cellules inflammatoires, notamment au sein des lésions plexiformes, ainsi que la présence de cytokines pro-inflammatoires mais aussi d'auto-anticorps dirigés contre des éléments de la paroi vasculaire. Les travaux récents de l'équipe montrent la présence d'amas lymphoides, associés aux vaisseaux remodelés pulmonaires, suggérant une immunité adaptative locale dans les poumons de patients atteints d'HTAP.

FP524b

Nous poursuivons plusieurs axes de recherche :

Analyser les amas lymphoides pulmonaires et les répertoires immunitaires T et B associés, par une technologie à l'échelle génomique, à partir de microdissections laser pulmonaires, afin de définir une signature immunitaire de l'HTAP (Equipe FRM 2011-2013)
Analyser comment l'inflammation et l'autoimmunité influencent l'ouverture de la barrière endothéliale et le remodelage vasculaire pulmonaire au cours de l'HTAP
Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques de l'HTAP en relation avec l'inflammation (Equipe LabEx LERMIT, Laboratoire d'Exellence, Laboratoire de Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique)
Développer de nouveaux modèles expérimentaux d'HTAP, dans lesquels l'inflammation et l'immunité jouent un rôle prépondérant afin de tester de nouveaux outils thérapeutiques ciblant des mécanismes immunitaires de l'HTAP.
Assurer le développement de la recherche translationnelle nécessaire au transfert des connaissances acquises vers le lit du patient.

Notre recherche permettra de décrypter les liens entre inflammation et remodelage vasculaire dans l'HTAP et de comprendre comment l'immunité innée et adaptative contribue à la pathogenèse de l'HTAP.